Nombre del Producto y Denominación Común Internacional del Principio Activo

COSOPT* (dorzolamida y timolol).

Forma de Dosificación

Solución Oftálmica.
Composición por Unidad de Dosificación
Ingredientes Activos

COSOPT es una solución acuosa estéril, isotónica, amortiguada, ligeramente viscosa. Cada mililitro de COSOPT contiene 20.00 mg de dorzolamida (22.26 mg de clorhidrato de dorzolamida) y 5.00 mg de timolol (6.83 mg de maleato de timolol) como ingredientes activos.

Ingredientes Inactivos

Excipientes q.s. para 1 mL

Acción Farmacológica

COSOPT incluye dos componentes: clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol. Cada uno de estos dos componentes disminuye la presión intraocular elevada al reducir la secreción de humor acuoso, pero lo hace por un mecanismo de acción diferente.

El clorhidrato de dorzolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica humana II. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, supuestamente retardando la formación de iones de bicarbonato con la posterior reducción en el transporte de sodio y líquidos. El maleato de timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores betaadrenérgicos que no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, depresora miocárdica directa ni anestésica local (estabilizadora de membrana) significativas. El efecto combinado de estos dos agentes resulta en una reducción adicional de la presión intraocular, en comparación con cualquiera de los componentes administrados en forma individual.

Luego de la administración tópica, COSOPT reduce la presión intraocular elevada, esté o no asociada con glaucoma. La presión intraocular elevada es un factor de riesgo fundamental en la patogénesis del daño al nervio óptico y en la pérdida del campo visual glaucomatoso. Cuanto más alto es el nivel de presión intraocular, mayor será la probabilidad de pérdida del campo visual glaucomatoso y daño al nervio óptico. COSOPT reduce la presión intraocular sin los efectos secundarios comunes de los mióticos, tales como ceguera nocturna, espasmo de acomodación y constricción pupilar.

Indicaciones

COSOPT está indicado en el tratamiento de la presión intraocular (IOP) elevada en pacientes con hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma seudoexfoliativo u otros glaucomas secundarios de ángulo abierto cuando es apropiada una terapia concomitante.
Interacciones con otros Fármacos o Alimentos

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción farmacológica con COSOPT.

En los estudios clínicos, COSOPT fue utilizado concomitantemente con los siguientes fármacos sistémicos sin evidencia de interacciones adversas: Inhibidores de la ACE, bloqueadores del canal del calcio, diuréticos, antinflamatorios no esteroides como la aspirina, y hormonas (por ejemplo, estrógeno, insulina, tiroxina).

Sin embargo, existe el potencial de efectos aditivos y producción de hipotensión y/o bradicardia marcada cuando se administra una solución oftálmica de maleato de timolol junto con bloqueadores orales del canal del calcio, fármacos agotadores de catecolamina o agentes bloqueadores betaadrenérgicos.

Se ha informado el betabloqueo sistémico potenciado (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, SSRI) y timolol.

El componente dorzolamida de COSOPT es un inhibidor de la anhidrasa carbónica y aunque es administrado por vía tópica, se absorbe sistémicamente. En los estudios clínicos, la solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida no estuvo asociado con trastornos ácido-base. Sin embargo, se han informado estos trastornos con inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y, en algunos casos, han resultado en interacciones farmacológicas (por ejemplo, toxicidad asociada con la terapia con altas dosis de salicilatos). Por lo tanto, se deberá considerar el potencial de tales interacciones farmacológicas en pacientes que estén recibiendo COSOPT.

Los agentes bloqueadores b-adrenérgicos orales pueden agravar la hipertensión de rebote que puede producirse después del retiro de la clonidina.

Contraindicaciones

COSOPT está contraindicado en pacientes con:

* asma bronquial o antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa
* bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca sintomática, shock cardiogénico
* hipersensibilidad a alguno de los componentes de este producto

Lo mencionado anteriormente está basado en los componentes y no únicamente en la combinación.

Precauciones
Carcinogénesis, Mutagénesis, Disfunción de la Fertilidad

En un estudio de dos años sobre clorhidrato de dorzolamida administrado por vía oral a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, se observaron papilomas de vejiga urinaria en los machos en el grupo de dosificación máxima de 20 mg/kg/día (250 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos). Los papilomas no se observaron en las ratas a las que se administró dosis orales equivalentes a aproximadamente 12 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos. No se observaron tumores relacionados con el tratamiento en un estudio de 21 meses realizado en ratones hembras y machos que recibieron dosis orales máximas de 75 mg/kg/día (~900 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos).

El aumento en la incidencia de papilomas de vejiga urinaria observado en las ratas machos con la dosis alta es un efecto de clase de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en las ratas. Las ratas son particularmente propensas a desarrollar papilomas como respuesta a cuerpos extraños, compuestos que causan cristaluria, y diversas sales de sodio.

No se observaron cambios en el epitelio de la vejiga urinaria en los perros que recibieron 2 mg/kg/día de clorhidrato de dorzolamida por vía oral durante un año (25 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos) ni en los monos que recibieron dosis tópicas oculares de 0.4 mg/kg/día (~5 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos) durante un año.

En un estudio de dos años sobre maleato de timolol administrado por vía oral a ratas, se produjo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales entre las ratas machos que recibieron 300 mg/kg/día (aproximadamente 42,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos). No se observaron diferencias similares en las ratas que recibieron dosis orales equivalentes a aproximadamente 14,000 veces la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos.

En un estudio de maleato de timolol administrado por vía oral a ratones durante toda su vida hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores pulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en las hembras a una dosis de 500 mg/kg/día (aproximadamente 71,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos), pero no a las dosis de 5 ó 50 mg/kg/día (aproximadamente 700 ó 7,000 veces, respectivamente, la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos). En un estudio posterior realizado en ratones hembras, en el que los exámenes posmortem se limitaron a los úteros y los pulmones, se volvió a observar un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares a una dosis de 500 mg/kg/día.

El aumento de los casos de adenocarcinomas mamarios se asoció con elevaciones en la prolactina sérica en los ratones hembras que recibieron 500 mg/kg/día de timolol por vía oral, pero no en las que recibieron dosis de 5 ó 50 mg/kg/día. Un aumento en la incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedores se ha asociado con la administración de varios otros agentes terapéuticos que aumentan la prolactina sérica, pero en seres humanos no se ha establecido ninguna correlación entre los niveles de prolactina sérica y el desarrollo de tumores mamarios. Además, en participantes humanas adultas de sexo femenino que recibieron dosis orales máximas de 60 mg de maleato de timolol (la dosis oral máxima recomendada en seres humanos) no hubo cambios clínicamente significativos en las concentraciones séricas de prolactina.

En las siguientes pruebas, dorzolamida mostró un potencial mutagénico negativo: (1) ensayo citogenético in vivo (ratón); (2) ensayo de aberración cromosómica in vitro; (3) ensayo de elución alcalina; (4) ensayo V-79; y (5) prueba de Ames.

El maleato de timolol no mostró un potencial mutagénico cuando se sometió a prueba in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleos y en el ensayo citogenético (a dosis máxima de 800 mg/kg), ni in vitro en un ensayo de transformación de células neoplásicas (a dosis máxima de 100 ìg/mL). En las pruebas de Ames, las concentraciones más altas de timolol que se emplearon, 5,000 y 10,000 ìg/placa, se asociaron con aumentos estadísticamente significativos de los revertientes observados con la cepa de prueba TA100 (en siete ensayos duplicados), pero no con las otras tres cepas. En los ensayos realizados con la cepa de prueba TA100, no se observó ninguna relación consistente de respuesta a la dosis, y la proporción entre los revertientes de prueba y de control no llegó a 2. Una proporción de 2 se considera generalmente el criterio para considerar positiva la prueba de Ames.

Los estudios sobre la reproducción y fertilidad realizados en ratas ya sea con maleato de timolol o clorhidrato de dorzolamida no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad de machos y hembras a dosis máximas de aproximadamente 100 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos.

Reacciones Cardiorespiratorias

Al igual que con otros agentes oftálmicos aplicados por vía tópica, este fármaco puede ser absorbido sistémicamente. El componente timolol es un betabloqueador. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas hallados con la administración sistémica de betabloqueadores pueden ocurrir con la administración tópica.

Debido al componente maleato de timolol, se deberá controlar adecuadamente la insuficiencia cardiaca antes de comenzar la terapia con COSOPT. En pacientes con antecedentes de cardiopatía severa, se deberá estar alerta ante los signos de una insuficiencia cardiaca y se deberá controlar la frecuencia del pulso.

Se han informado reacciones respiratorias y cardiacas, tales como muerte debido a broncoespasmo, en pacientes con asma y, raras veces, muerte asociada con insuficiencia cardiaca, luego de la administración de solución oftálmica de maleato de timolol.

Insuficiencia Renal y Hepática

COSOPT no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 mililitro/min). Dado que el clorhidrato de dorzolamida y su metabolito son excretados principalmente por el riñón, COSOPT no está recomendado en tales pacientes.

COSOPT no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y, por lo tanto, deberá utilizarse con precaución en dichos pacientes.

Inmunología e Hipersensibilidad

Al igual que con otros agentes oftálmicos aplicados por vía tópica, este fármaco puede ser absorbido sistémicamente. El componente dorzolamida es una sulfonamida. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas hallados con la administración sistémica de las sulfonamidas pueden ocurrir con la administración tópica. Si se producen signos de reacciones serias o hipersensibilidad, descontinuar el uso de esta preparación.

En los estudios clínicos, se informaron efectos adversos oculares locales, principalmente conjuntivitis y reacciones palpebrales, con la administración crónica de solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida. Algunas de estas reacciones tenían la apariencia y el curso de una reacción de tipo alérgica y desaparecieron con la descontinuación del tratamiento farmacológico. Se han informado reacciones similares con COSOPT. Si se observan dichas reacciones, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento con COSOPT.

Mientras estén tomando b-bloqueadores, los pacientes con antecedentes de atopía o de reacción anafiláctica severa a una variedad de alergenos pueden estar más reactivos a la exposición accidental diagnóstica o terapéutica repetida a dichos alergenos. Tales pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas.
Terapia Concomitante

Existe el potencial de un efecto aditivo sobre los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica en pacientes que están recibiendo concomitantemente inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y tópica. No se ha estudiado ni se recomienda la administración concomitante de COSOPT e inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral.

Los pacientes que ya estén recibiendo un agente bloqueador betaadrenérgico sistémicamente y se les administra COSOPT deberán ser observados para determinar el potencial de efectos aditivos tanto sobre la presión intraocular como sobre los efectos sistémicos conocidos del betabloqueo. No se recomienda el uso de dos agentes bloqueadores betaadrenérgicos tópicos.
Otros

El tratamiento de pacientes con glaucoma agudo con cierre de ángulo requiere intervenciones terapéuticas además de agentes hipotensivos oculares. COSOPT no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma agudo con cierre de ángulo.

Se ha informado desprendimiento coroidal con la administración de una terapia supresora acuosa (por ejemplo, timolol, acetazolamida) después de procedimientos de filtración
Uso de Lentes de Contacto

COSOPT contiene cloruro de benzalconio como preservante, el cual puede depositarse en los lentes de contacto blandos; por lo tanto, COSOPT no deberá administrarse mientras se utilizan estos lentes. Los lentes deberán retirarse antes de la aplicación de las gotas y no reinsertarse antes de 15 minutos después de la administración.

Embarazo

Efectos Teratogénicos. Categoría C del Embarazo. Estudios de toxicidad sobre el desarrollo realizados con clorhidrato de dorzolamida en conejas a dosis orales ≥2.5 mg/kg/día (31 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos) revelaron malformaciones de los cuerpos vertebrales. Estas malformaciones se produjeron a dosis que causaron acidosis metabólica con disminución del aumento del peso corporal en las madres y disminución de los pesos de los fetos. No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento a la dosis de 1.0 mg/kg/día (13 veces la dosis oftálmica recomendada en los seres humanos).

Los estudios de teratogenicidad efectuados con timolol en ratonas, ratas y conejas a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (7,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos) no demostraron ninguna evidencia de malformaciones fetales. Aunque en las ratas se observó un retardo de la osificación fetal a esta dosis, no hubo ningún efecto adverso sobre el desarrollo postnatal de las crías. Dosis de 1000 mg/kg/día (142,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos) fueron maternotóxicas en las ratonas y dieron como resultado el aumento del número de reabsorciones fetales. También se observó el aumento de reabsorciones fetales en conejas que recibieron dosis 14,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada en los seres humanos, pero en este caso sin toxicidad materna aparente.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. COSOPT se deberá utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres en Periodo de Lactancia

Se desconoce si el clorhidrato de dorzolamida se excreta en la leche materna. El maleato de timolol aparece en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias sobre el lactante, se deberá decidir si descontinuar la lactancia o descontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de la solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida al 2% se han establecido en un estudio clínico realizado en niños menores de 6 años de edad. En este estudio, los pacientes menores de 6 y mayores de 2 años de edad cuya IOP no estaba controlada con una monoterapia recibieron COSOPT. En aquellos pacientes, COSOPT fue generalmente bien tolerado. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad.

Uso Geriátrico

No se han observado diferencias generales en la seguridad o efectividad entre los pacientes de edad avanzada y más jóvenes.

Incompatibilidades

Se desconocen.

Reacciones Adversas

En los estudios clínicos, COSOPT fue generalmente bien tolerado; no se han observado eventos adversos peculiares para este fármaco de combinación. Los eventos adversos se han limitado a aquéllos que fueron informados anteriormente con clorhidrato de dorzolamida y/o maleato de timolol. En general, los eventos adversos comunes fueron leves y no ocasionaron la descontinuación de los tratamientos.

COSOPT fue evaluado para determinar su seguridad en 1035 pacientes con presión intraocular elevada tratados por glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. Aproximadamente el 5% de todos los pacientes descontinuaron la terapia con COSOPT debido a reacciones adversas. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron disgeusia (sabor amargo, ácido o inusual) o ardor y/o picazón ocular en hasta el 30% de los pacientes. El 5-15% de los pacientes informó hiperemia conjuntival, visión borrosa, queratitis punteada superficial o comezón ocular. Los siguientes eventos adversos se informaron entre el 1-5% de los pacientes: dolor abdominal, dolor de espalda, blefaritis, bronquitis, visión nublada, secreción conjuntival, edema conjuntival, folículos conjuntivales, inyección conjuntival, conjuntivitis, erosión corneal, tinción corneal, opacidad del lente cortical, tos, vértigo, sequedad de ojos, dispepsia, partículas oculares, secreción ocular, dolor ocular, lagrimeo ocular, edema palpebral, eritema palpebral, exudados/escamas palpebrales, dolor o malestar palpebral, sensación de cuerpo extraño, excavación glaucomatosa, cefalea, hipertensión, influenza, coloración del núcleo del cristalino, opacidad del cristalino, náuseas, opacidad del núcleo del cristalino, faringitis, catarata postsubcapsular, sinusitis, infección respiratoria alta, infección de las vías urinarias, defecto del campo visual, desprendimiento vítreo.

Los siguientes eventos adversos se produjeron ya sea con una incidencia baja (<1%) durante las pruebas clínicas o se informaron durante el uso de COSOPT en la práctica clínica, en la que estos eventos fueron informados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, y la frecuencia de los casos no se puede determinar de manera precisa. Estos eventos se han elegido para su inclusión en base a factores tales como seriedad, frecuencia de los informes, posible conexión causal con COSOPT, o una combinación de los siguientes factores: insuficiencia cardiaca por bradicardia, accidente cerebrovascular, dolor torácico, desprendimiento coroideo luego de una cirugía de filtración (véase PRECAUCIONES, General), depresión, diarrea, sequedad de boca, disnea, bloqueo cardiaco, hipotensión, iridociclitis, infarto de miocardio, congestión nasal, parestesia, fotofobia, insuficiencia respiratoria, rash cutáneo, urolitiasis, y vómitos.

Advertencias

Véase PRECAUCIONES.

Dosificación y Vía de Administración

La dosis es una gota de COSOPT en el (los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día.

Cuando se sustituye(n) otro(s) agente(s) antiglaucomatoso(s) oftálmico(s) por COSOPT, descontinuar el(los) otro(s) agente(s) después de la apropiada administración de dosis de un día, y comenzar con COSOPT al día siguiente.

Si se está utilizando otro agente oftálmico tópico, COSOPT y el otro agente se deberán administrar con un intervalo mínimo de diez minutos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad. (Para obtener información con respecto al uso en pacientes pediátricos ≥2 años de edad véase PRECAUCIONES).

Tratamiento de la Sobredosificación

No existe información disponible con respecto a la sobredosificación en humanos por la ingesta accidental o deliberada de COSOPT.

Se han informado casos de sobredosificación inadvertida con solución oftálmica de maleato de timolol que dan como resultado efectos sistémicos similares a los observados con agentes bloqueadores betaadrenérgicos sistémicos, tales como vértigo, cefalea, disnea, bradicardia, broncoespasmo y paro cardiaco. Los signos y síntomas más comunes que pueden esperarse de la sobredosificación de dorzolamida son desequilibrio electrolítico, desarrollo de acidosis y, posiblemente, efectos sobre el sistema nervioso central.

El tratamiento deberá ser sintomático y complementario. Se deberán monitorear los niveles de electrólitos séricos (particularmente potasio) y los niveles de pH en la sangre. Los estudios han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

Información o Advertencias con Respecto a cualquier Excipiente

COSOPT contiene el preservante cloruro de benzalconio, el cual puede depositarse en los lentes de contacto blandos; por lo tanto, COSOPT no deberá administrarse mientras se utilizan estos lentes. Los lentes deberán retirarse antes de la aplicación de las gotas y no reinsertarse antes de 15 minutos después de la administración.

Presentaciones que se Comercializarán

Frasco con 5 ml. de COSOPT.

COSOPT es una solución transparente, incolora a casi incolora, ligeramente viscosa.

Almacenamiento

Almacenar a 15–30°C (59–86°F). Proteger de la luz.
Nombre y Dirección del Laboratorio Importador

* MERCK SHARP & DOHME PERÚ S.R.L., Av. República de Panamá 3956, Surquillo
* Teléfono 411-5100

* Marca Comercial de MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, NJ, EE.UU.
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